Skip to content

OKULISTA DZIECIĘCY Rehabilitacja wzroku u dzieci

RETINOPATIA WCZEŚNIAKÓW

Retinopatia wcześniaków (ang. Retinopathy of prematurity, ROP)

Aktualna wiedza na temat schorzenia i czynników ryzyka  dla ROP.  

Autorzy Monika Modrzejewska, Wiktoria Bosy, Katarzyna Czyżewska

(przygotowane na podstawie czasopism światowych, dane z 2022 roku).

 

Retinopatia wcześniaków (ang. Retinopathy of prematurity, ROP) jest schorzeniem związanym z nadmierną proliferacją naczyń w niedojrzałej siatkówce dzieci urodzonych przedwcześnie. Pomimo korzystnych efektów uzyskiwanych w opiece nad noworodkiem urodzonym przedwcześnie, ROP pozostaje nadal główną przyczyną zaburzeń widzenia i ślepoty u dzieci. Dane statystyczne światowe wskazują, że jak dotąd co najmniej 50 000 dzieci utraciło wzrok z powodu ROP [1]. Dzięki stosowaniu najnowszych wytycznych dotyczących między innymi stosowania optymalnej tlenoterapii, strategii badań przesiewowych ROP i form skutecznego leczenia, w ostatnich latach istotnie zmniejszyła się liczba ROP w stadium 1, natomiast całkowita liczba wcześniaków wymagających leczenia obejmuje 3-5% dzieci poddanych screeningowi [1]. Obowiązujące wytyczne okulistycznych badań przesiewowych opierają się głównie na dwóch czynnikach ryzyka: masa urodzeniowa oraz wiek płodowy [2], jednakże wielu badaczy sugeruje występowanie innych, dodatkowych czynników ryzyka określonych jako: czynniki matczyne, czynniki prenatalne i perinatalne, demograficzne, interwencje medyczne, odżywienie, choroby współistniejące oraz czynniki genetyczne. Zrozumienie i poznanie czynników, które mają wpływ na powstawanie ROP jest kluczowe do tego aby stworzyć skuteczne modele terapeutyczne.

Patofizjologia

Niedojrzałe siatkówki wcześniaków są podatne na czynniki, które zakłócają wzrost naczyń siatkówki, prowadząc do retinopatii. Proces przebiega w dwóch fazach. W pierwszym etapie dochodzi do przerwania prawidłowego rozwoju naczyń  siatkówki w związku z przedwczesnym porodem. W tym okresie siatkówka noworodka eksponowana jest na warunki hiperooksji, co prowadzi do zmniejszenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu, IGF-1 (ang. insulin like growth factor I) oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang.vascular endothelial growth factor). Etap ten prowadzi do zwężenia lub obliteracji naczyń siatkówki. Drugi etap ROP rozpoczyna się około 32.-34. tygodnia wieku ciążowego. Wzmożona hipoksja nieunaczynionej siatkówki skutkuje zwiększonym wydzielaniem VEGF i erytropoetyny, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju patologicznej neowaskularyzacji i proliferacji włóknistej, prowadząc nawet do odwarstwienia siatkówki [3].  

Główne czynniki ryzyka

Chociaż znanych jest wiele różnych czynników, które wpływają na ryzyko rozwoju ROP, to jednak dwa z nich są najważniejsze. Jest to niski wiek ciążowy i niska masa urodzeniowa. Pozostałe z nich  obejmują między innymi anemię, transfuzje wymienne krwi, niewydolność oddechową i ciężki  stan ogólny wcześniaka. W latach 40. i 50. naszego wieku w celu zwiększenia liczby przeżywalności noworodków w oddziałach intensywnej terapii stosowano wsparcie oddechowe z wysokimi stężeniami tlenu [29]. Wówczas ze zwiększoną częstością zaczęto obserwować zjawisko początkowo opisane jako pozasoczewkowy rozrost włóknisty (ang. retrolental fibroplasia), które późniejszym okresie skorelowano ze stosowaniem tlenu o wysokim stężeniu. W ciągu ostatnich kilku dekad częstość występowania ROP zmniejszyła się dzięki bardziej skutecznym metodom wentylacji oraz mniej agresywną tlenoterapią dzieci przedwcześnie urodzonych [5].

Wiek płodowy i urodzeniowa masa ciała

Oba te czynniki są najważniejszymi czynnikami ryzyka retinopatii wcześniaczej. Wielośrodkowe badanie (CRYO-ROP) w grupie 4099 wcześniaków urodzonych z masą ciała poniżej 1251g wykazano, że niższa masa urodzeniowa oraz niższy wiek ciążowy istotnie wpływają na powstawanie retinopatii u wcześniaków [6]. Tezę tę potwierdzono w wielu metaanalizach zawartych w wynikach przeprowadzonych badań naukowych [7-9].

Tlenoterapia

Długość trwania i poziom tlenoterapii oraz przedłużająca się wentylacja mechaniczna stanowią jedną z najczęstszych przyczyn ciężkiej oraz wymagającej leczenia retinopatii wcześniaczej. Pierwsze randomizowane badania, których wyniki opublikowano w 1956 roku wykazały, iż ekspozycja dziecka w inkubatorze przy saturacji tlenem powyżej 50% zwiększała ryzyko rozwoju ROP w porównaniu do grupy dzieci leczonych niskimi stężeniami tlenu. Do chwili obecnej przeprowadzono wiele badań naukowych, które potwierdziły tezy przedstawiane w 1956 roku, potwierdzając, iż czas trwania tlenoterapii oraz przedłużająca się wentylacja mechaniczna są istotnymi czynnikami ryzyka powstawania ROP [5]. Stwierdzono, że nie tylko wysokie stężenia tlenu, ale również jego wahania oraz reakcja siatkówki na niedotlenienie po przerwaniu terapii mają istotne znaczenie w patogenezie retinopatii. Stąd tak ważne jest stałe monitorowanie prężności tlenu oraz utrzymywanie tych wartości na poziomie 30-40%. Stosowanie wysokich wartości tlenu zwiększa powstawanie wolnych rodników tlenowych powodujących peroksydację lipidów błony komórkowej śródbłonka naczyń siatkówki i ich niszczenie [10].    

Badania przesiewowe

Według konsensusu opracowanego przez polskich lekarzy neonatologów i okulistów Sekcji Okulistyki Dziecięcej z 2020.r, badaniami przesiewowymi powinny być objęte wcześniaki urodzone ≤ 33.tygodnia wieku ciążowego, z urodzeniową masą ciała ≤ 1800 g oraz wcześniaki urodzone powyżej 33. tyg. i z masą powyżej 1800 g z niewydolnością naczyniowo-oddechową, niskim przyrostem masy ciała lub innymi patologiami wcześniactwa, które neonatolog kwalifikuje do badania ze względu na stan ogólny dziecka, choroby współistniejące i wysokie ryzyko ROP. Ustalono, ze pierwsze badanie okulistyczne rekomendowane jest w 4 tygodniu życia dziecka zgodnie z urodzeniowym wiekiem chronologicznym. Zalecenia Amerykańskiej Akademii Pediatrii (American Academy of Pediatrics, AAP) oraz wytyczne innych towarzystw neonatologicznych i okulistycznych termin pierwszego badania okulistycznego jest uzależniony od dojrzałości noworodka [2]. 

Nowe kryteria dotyczące czynników ryzyka

Nowe obserwacje wskazują, że dokładny pomiar masy na oddziałach neonatologicznych może okazać się istotny w predykcji rozwoju ROP. Wykazano, że zbyt małe i powolne przyrosty masy ciała są powiązane z powstawaniem retinopatii wcześniaków [11, 12]. Powolne przybieranie na masie ciała wiąże się z niższym stężeniem IGF-1 w osoczu [13]. IGF-1 jest hormonem anabolicznym wspierającym rozwój wielu tkanek m.in. naczyń siatkówki, a wczesne poporodowe obniżone stężenie IGF-1 powiązane jest z powstawaniem retinopatii wcześniaków. [14].

WINROP

Algorytm WINROP został utworzony przez Hellström i wsp. [15] i włącza do oceny ROP takie paramety jak: masa urodzeniowa (ang. birth weight, BW), wiek urodzeniowy (ang. gestational age, GA) oraz postnatalny przyrost masy ciała. Wyznaczone parametry pozwalają na oszacowanie poziomu czynnika IGF-1, co pośrednio umożliwia predykcję czynnika ryzyka rozwoju ROP. Wykazano, że algorytm szczególnie sprawdza się w predykcji 1-ym stadium ROP [16-18]. Ostatnie badania wskazują, że WINROP wymaga dodatkowych poprawek, które umożliwiłyby uzupełnienie dotychczasowych kryteriów badań przesiewowych. Lung i wsp. wskazali, że algorytm WINROP powinien stanowić uzupełnienie czynników ryzyka do pełnych kryteriów screeningowych dotychczas już sklasyfikowanych w poszczególnych krajach [19]. Polskie badanie wykonane przez Jagła i wsp. [20] wykazało niższą czułość tego algorytmu w porównaniu do tego stosowanego  innych w krajach wysokorozwiniętych. W celu poprawienia użyteczności WINROP zaproponowano połączenie wyznaczonych kryteriów z innymi, dodatkowymi procedurami stosowanymi u wcześniaków (tj. np. terapia surfaktantem) [20].

G-ROP

Nowsze kryteria G-ROP włączają 6 czynników: (1) GA < 28 Hbd; (2) BW < 1051 g; przyrost masy ciała (3) < 120 g pomiędzy 10-19 dniem, (4) < 180 g pomiędzy 20-29 dniem, (5) < 170 g pomiędzy 30-39 dniem oraz/lub (6) wystąpienie wodogłowia [21]. Do tej pory wiele badań potwierdziło wysoki odsetek poprawnych diagnoz na podstawie spełnienia powyższych kryteriów [22-24]. Ponadto wykazano, że stosowanie G-ROP przyczyniło się do zmniejszenia kosztów dotyczących procesu wykrywania ROP bazując włączaniu do rozpoznań powyższych parametrów [24]. Najnowsze badanie z 2021 roku Almeida i wsp. [25] w którym porównano kryteria parametrów ryzyka w algorytmach G-ROP i WINROP wykazały, że oba postępowania równocześnie są proste i miarodajne w wykryciu ROP, a nawet stanowią swoje dopełnienie.
Badanie Binenbaum i wsp.[26] rozszerzyło uogólnione kryteria G-ROP. Według stworzonego przez tych badaczy schematu czynników ryzyka, kwalifikacja wcześniaków do badań okulistycznych miałaby prowadzić do odrzucenia pewnej grupy niepotrzebnych badań okulistycznych u dzieci z niskim ryzykiem wystąpienia ROP. Schemat ten włącza 7 punktów, w których kolejno spełnione kryteria kwalifikują noworodki do badania okulistycznego [26].

Czynniki prenatalne, perinatalne oraz czynniki matczyne

Metody wspomaganego rozrodu

Analizowane przez autorów badania określają niejednoznacznie czy istnieje połączenie między zapłodnieniem z użyciem metod wspomaganego rozrodu a występowaniem ROP. Badanie Gao i wsp. [27] wykazało, że w grupie dzieci urodzonych z ciąż wymagających metod wspomaganego rozrodu występowało większe ryzyko ROP oraz retinopatii o cięższym przebiegu. Jednakże w publikacji z 2021 roku Alsammahi i wsp. [28] stanowczo zaprzeczono takiemu zjawisku i wykazano brak powiązania między występowaniem ROP a zapłodnieniem z użyciem metod wspomaganego rozrodu.

Nadciśnienie indukowane ciążą (ang. pregnancy-induced hypertension, PIH)

PIH dotyczy około 6-10% ciąż, jest definiowane jako nadciśnienia systemowe wczesne o wartościach ciśnienie tętnicze skurczowe (RRs) ≥140 mmHg  i rozkurczowe (RRd) ≥90 mmHg, rozpoznawane u ciężarnej po 20. tygodniu ciąży. Wyróżniamy dwa stadia PIH: łagodne przy wartościach RRs i RRd w zakresie 140–159 mmHg i 90–109 mmHg kolejno oraz ciężkie stadium PIH przy poziomach RRs  ≥160 mmHg i RRd ≥110 mmHg. Rozpoznanie obejmuje również stan przedrzucawkowy, który jest ciężką postacią PIH i jest rozpoznawany przez nadciśnienie i obecność białkomoczu >300 mg w 24-godzinnej zbiórce moczu bez wcześniejszego rozpoznania nadciśnienia lub choroby nerek. W literaturze obserwowane są przeciwstawne wyniki i opinie dotyczące korelacji PIH i ROP. Występowanie nadciśnienia tętniczego w ciąży jest związane z wyższym poziomem czynników antyangiogennych tj: rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa typu 1 (sFlt-1), antagonista czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i łożyskowy czynnik wzrostu [29]. Istnieją publikacje, według których PIH oraz stan przedrzucawkowy są istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia ROP [30], niemniej jednak inne badania wykazały, że nadciśnienie indukowane ciążą nie jest związane z częstszym występowaniem retinopatii wcześniaczej [31, 32]. Zróżnicowana jakość badania i możliwe czynniki zakłócające, takie jak między innymi leczenie przedporodowe, towarzyszące schorzenia matki i stosowanie tlenoterapii po urodzeniu mogą wyjaśniać sprzeczne wyniki publikowanych badań.

Choroby tarczycy

Zaburzenia hormonalne związane z zaburzeniem funkcji czynnościowej gruczołu tarczycowego są powszechnie obserwowanym zjawiskiem w coraz większej grupie kobiet w społeczeństwie. Jest to problem, który z czasem zyskuje coraz bardziej na uwadze, dlatego warto jest odnieść się do niego w stosunku do retinopatii wcześniaczej. Wykazano, że prawidłowe funkcjonowanie gruczołu tarczycowego jest istotne dla rozwoju mózgu oraz siatkówki. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono znaczącego obniżenia ryzyka rozwoju ROP przy suplementacji hormonów tarczycy w jej niedoczynności u wcześniaków, natomiast stwierdzono wyraźne uszkodzenie mózgu przy nadczynności tarczycy jednocześnie współistniejącej z trwającą w organizmie reakcją zapalną [33].  W literaturze nie odnaleziono wielu publikacji dotyczących powiązania chorób tarczycy matek ciężarnych, a rozwojem ROP. Jednym z niewielu jest badanie Männistö i wsp. [34], w którym zaobserwowano powiązanie pomiędzy nadczynnością tarczycy, a rozwojem ROP u dzieci urodzonych przedwcześnie. Kolejnym jest badanie Korkmaz i wsp. [35], w którym u dzieci ze zdiagnozowanym niedoborem hormonów tarczycowych (najczęściej skorelowanym z przyjmowaniem przez ciężarne leków przeciwtarczycowych (tyreostatyków), obecnością matczynych auto-przeciwciał lub niedoborem jodu – zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju ROP. Badania wymagają jednak dalszego rozszerzenia.

Cukrzyca ciążowa

Wykazano, że cukrzyca ciążowa może korelować z ROP, bezpośrednio poprzez wzrost stężenia VEGF w siatkówce w wyniku hiperglikemii lub  pośrednio poprzez niewydolność oddechową w zespole zaburzeń oddychania (ZZO). Nadal istnieją jednak wątpliwości co do powiązania występowania cukrzycy ciążowej oraz ROP. Według kohortowych badań retrospektywnych Opara i wsp. [36], cukrzyca matek okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiego lub klinicznie istotnego ROP (stopień 3 lub wyższy) u noworodków o masie ciała mniejszej lub równej 1500 g, po dostosowaniu do wielu odpowiednich współzmiennych, a siła związku między ROP a cukrzycą matki wzrastała wraz z progresją stadiów ROP.  Tymczasem Razak i Faden [37], w swojej metaanalizie danych zawartych m.in. w bazie PubMed od 1 stycznia 2000 do 19 sierpnia 2019 nie znaleźli istotnego związku między występowaniem ROP a cukrzycą ciążową.

Papierosy

Ekspozycja na dym tytoniowy w trakcie ciąży wiąże się z niższą urodzeniową masą ciała i według badań w zapłodnieniu in vitro ze zmianą regulacji wydzielania czynnika VEGF w komórkach siatkówki [38]. Wykazano, iż palenie papierosów przez matkę wiązało się z zahamowaniem wzrostu oraz rozwojem ROP [39, 40]. Odmienne rezultaty otrzymano w badaniu Hirabayashi i wsp. [41], gdzie wykazano niższe wystąpienie ROP u kobiet palących podczas ciąży, niż u ciężarnych wystrzegających się używek. Jednak warto zaznaczyć, że większość z tych badań nie weryfikuje ilości wypalonych papierosów lub czasu trwania ekspozycji na dym tytoniowy, co byłoby istotnym czynnikiem do rozważenia podczas dalszych obserwacji związku z ROP.

Zapalenie błon płodowych i łożyska (Chorioamninitis)

Zapalenie błon płodowych i łożyska jest konsekwencją bakteryjnego zapalenia wewnątrzmacicznego  w okresie perinatalnym.  Infekcja stanowi odpowiedź ze strony matki prezentującą się obecnością białych krwinek w obrębie kosmówki oraz błon płodowych łożyska. Dzięki badaniom zawartości płynu owodniowego wykazano powiązanie pomiędzy zawartymi w nim wysokimi wartościami endoglin, interleukin 6 oraz 8 (IL-6, IL-8), a rozwojem ROP [42]. W literaturze z ostatniego okresu zwrócono szczególną uwagę na powiązanie wcześniej postawionej diagnozy choroamnionitis u matki (szczególnie związany z zapaleniem sznura pępowinowego (funisitis) z ogólnoustrojową reakcją zapalną/infekcją w organizmie wcześniaka. Wykazano, że w/w markery współistniejąc z głównymi czynnikami rozwoju ROP znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia tego schorzenia [43]. Sugeruje się również związek pomiędzy występowaniem APROP (Agressive Posterior-ROP), a zapaleniem błon płodowych [44].

Przedwczesne pęknięcie błon płodowych (ang. preterm premature rupture of membranes, PPROM) jest częstą przyczyną przedwczesnych porodów. W literaturze nie odnaleziono wielu publikacji dotyczących jego powiązaniu z rozwojem ROP, z wyjątkiem związku pomiędzy zwiększonym ryzykiem powstania ROP1 przy utrzymywaniu PPROM powyżej 18 godzin [45]. Istnieją teorie, w których podaż leków takich jak sterydy, czy antybiotyki przeciwdziałają porodowi przedwczesnemu hamując jednocześnie późniejszy rozwój ROP u wcześniaka [46].

Czynniki noworodkowe

Ciąża mnoga jest czynnikiem, który może zwiększać prawdopodobieństwo zarówno porodu przedwczesnego, jaki i mniejszej urodzeniowej masy ciała oraz schorzeń okołoporodowych, co może mieć wpływ na powstawanie retinopatii wcześniaczej. Liczne badania sugerują częstsze występowanie ROP u wcześniaków z ciąż mnogich [47, 48]. Z drugiej strony nowsze badanie z 2018 roku Petriçli i wsp. [49] wykazało, iż poród mnogi nie miał istotnej korelacji z rozwojem ROP u skrajnie niskowagowych  wcześniaków.

Skala Apgar

Badania dowodzą, iż wcześniaki, u których zdiagnozowano ROP otrzymały niższą punktację w skali Apgar w porównaniu do tych noworodków, u których nie potwierdzono ROP. Korelacja ta w większości badań nie była jednak znacząca [50, 51]. Marinov i wsp. [52] nie wykazali statystycznie istotnego związku między niską oceną w skali Apgar a występowaniem ROP, jednak potwierdzili, że jest to istotny czynnik ryzyka progresji ROP do bardziej zaawansowanych stadiów rozwoju wymagających leczenia.

Rasa

U noworodków rasy czarnej rzadziej rozpoznaje się ROP niż u noworodków rasy białej [53, 54]. Potwierdzeniem powyższej tezy mogą być wyniki badań Reddy i wsp. [55], które skupiało się na ocenie stężenia IGF-1 we krwi wcześniaków różnych ras. Wyniki wykazały, że najniższe stężenie IGF-1 potwierdzono u dzieci rasy czarnej przy jednocześnie rzadszym rozwoju ROP [55], co zupełnie nie zgadza się z dotychczasowymi badaniami dotyczącymi wpływu IGF-1 na rozwój ROP [14]. Zaznaczono również, że stężenie IGF-1 różni się pomiędzy narodowościami i często może stanowić problem w dopasowaniu czynników ryzyka w algorytmie WINROP. Inną obserwacją poczynioną przez Ludwiga i wsp. [54], jest rzadsze występowanie ROP ogólnie u wcześniaków rasy czarnej, ale w przypadku gdy już jest diagnozowane – częściej stwierdza się stadium ciężkie, co wiązane jest z niższym stężeniem IGF-1 w ich krwi. Co więcej, stwierdzono również zdecydowanie częstsze występowanie retinopatii u dzieci pochodzenia azjatyckiego. W odróżnieniu od powyższych twierdzeń Aralikatti i wsp. [56], wykazano, że obydwie rasy – zarówno czarna jak i żółta zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia ROP. Opisane zróżnicowanie rasowe może sugerować genetyczną predyspozycję do występowania retinopatii wcześniaczej i stanowić ważny czynnik diagnostyczny w krajach o zróżnicowanej populacji ludzi z dużym odsetkiem imigrantów.

Schorzenia współistniejące okresu wcześniactwa

Zakażenie uogólnione bakteryjne lub grzybicze w okresie postnatalnym

Sepsa noworodkowa jest jednym z najczęściej wymienianych czynników ryzyka powstawania ROP. Zakażenie okołoporodowe i związanie z nim zapalenie postnatalne odgrywa ważną rolę w powstawaniu retinopatii wcześniaczej [57]. Według Wu T. i wsp. [58], wcześniaki VLBW stanowią grupę szczególnie narażoną na różnego rodzaju infekcje, w tym na rozwój ROP o ciężkim przebiegu. Dotychczasowe badania wskazują, że stanem zapalnym mającym obecnie najbardziej poznane i udowodnione znaczenie w patogenezie ROP jest sepsa o późnym początku (ang. Late-onset sepsis, LOS) szczególnie notowana u wcześniaków VLBW urodzonych poniżej 32 tygodnia ciąży [59]. Podobne wnioski pochodzą z metaanalizy z 2019 roku Wang i wsp. [60], w której również potwierdzono istotność sepsy w rozwoju ROP, przy braku określenia zaawansowania stadium ROP oraz ciężkości przebiegu. Dodatkowo sugeruje się połaczenia pomiędzy sepsą a rozwojem AP-ROP [61].

Bezdechy u wcześniaków są przyczyną konieczności stosowania wentylacji mechanicznej i tlenoterapii, czego następstwem może być częstsze występowania ROP [62, 63]. Wykazano, że przedłużająca się wentylacja mechaniczna (>7 dni) jest czynnikiem, który predysponuje do powstawania ROP [64], co potwierdzono w tureckiej meta-analizie [62]. W celu zapobieganiu bezdechom u przedwcześnie urodzonych dzieci podawany jest cytrynian kofeiny, jednakże spotyka się sprzeczne opinie na temat tej formy leczenia, a rozwojem ROP.

Zespół zaburzeń oddychania (ZZO) jest spowodowany niedoborem surfaktantu u noworodków. Może to powodować hipoksję co wiąże się z koniecznością zastosowania tlenoterapii i/lub mechanicznej wentylacji – oba te czynniki predysponują do rozwoju retinopatii u wcześniaków. Nie dziwi więc fakt, że zespół zaburzeń oddychania wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju retinopatii wcześniaczej [62, 65].

Dysplazja oskrzelowo-płucna (bronchopulmonary dysplasia, BPD) jest związana z wydłużeniem tlenozależności powyżej 28 dni po urodzeniu, co wiąże się z predyspozycją do powstawania retinopatii u takich wcześniaków [65]. Polskie badanie przeprowadzone przez Podrazę i wsp. [66], wykazało, że dysplazja wpływa również na stopień zaawansowania ROP.

Martwicze zapalenie jelit (necrotizing enterocolitis, NEC) jest ciężkim powikłaniem wcześniactwa. Przyczynę tego schorzenia dostrzega się między innymi na zaburzonej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do zmian mikrobioty jelitowej. Istnieją dowody oparte na modelach zwierzęcych, które wykazują, że zapalenie uogólnione ma wpływ na angiogenezę siatkówki [67], co może sugerować na związek między NEC a rozwojem ROP. W dużej metaanalizie z 2021 roku Fundora i wsp. [68], porównano NEC poddany operacji w różnym okresie rozpoznania tego schorzenia z rozwojem oraz stadium ciężkości ROP. Wykazano, że wcześniaki z NEC wykazały wysokie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiego  ROP w porównaniu do dzieci u których nie rozpoznano martwiczego zapalenia jelit.

Krwawienia wewnątrzkomorowe (intraventricular hemorrhage, IVH) i leukomalacje jako istotne powikłanie wcześniactwa są przyczyną zaburzeń funkcji mózgu, które często wiążą się ze zmianami neurorozwojowymi u wcześniaków. Krwawienia wewnątrzkomorowe są związane z ROP i pojawiają się w wielu pracach opisujących przyczyny jego powstawania [69, 70], natomiast do tej pory nie potwierdzono jednoznacznie korelacji pomiędzy obecnością leukomalacji wewnątrzmózgowych a ROP [71].

Czynniki morfologiczne: Niedokrwistość, transfuzje oraz erytropoetyna (EPO)

Niedokrwistość jest częstym powikłaniem wcześniactwa. Transfuzje krwi, preparaty erytropoetyny służące do leczenia lub profilaktyki niedokrwistości i niedokrwistość są czynnikami ryzyka powstawania ROP. EPO regulowana przez stężenie tlenu w komórkach zarówno w nerkach jak i w siatkówce jest ważnym czynnikiem proangiogennym i związana jest ze stabilnością naczyń siatkówki [72].
Kilka badań wykazało istotny związek pomiędzy niedokrwistością, a ciężkim ROP wymagającym leczenia, ale jedocześnie nie zaobserwowano połączenia ROP z podwyższonym poziomem erytropoetyny [73]. Inne badania wykazały brak zależności między niedokrwistością a powstawaniem retinopatii [74]. W metaanalizie opublikowanej w 2020 roku Zhu i wsp. [75], wykazano, że transfuzje krwi są niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju ROP szczególnie u młodszej grupy wcześniaków.

Małopłytkowość jest istotnym markerem ROP. Płytki krwi, oprócz ważnej roli w kaskadzie krzepnięcia, przechowują, transportują i uwalniają czynniki angiogenne takie jak np. VEGF i poprzez adhezję do komórek endotelium mogą nasilać lub hamować lokalną angiogenezę [76, 77]. W warunkach trombocytopenii funkcja usuwania czynnika VEGF w naczyniach wzrastającej siatkówki oraz transportowania czynnika IGF-1 (podczas fazy II) obniża się, jednocześnie przyczyniając się do rozwoju ROP [78, 79]. Wykazano, że najważniejszym pomiarem poziomu płytek jest ten uzyskany z pierwszych 24 godzin życia dziecka, ponieważ może być predykcyjnym dla rozwoju ROP [78]. Sugeruje się również powiązanie trombocytopenii z AP-ROP [80].

Podwyższone parametry zapalne obserwowane w wynikach laboratoryjnych wcześniaków na oddziałach neonatologicznych również zostały skorelowane z rozwojem ROP. Pierwszym z nich jest marker CRP, którego wzrost często obserwuje się w stanach zapalnych i infekcjach. Jego wpływ jest kontrowersyjny, ponieważ wyniki badań wskazują zarówno na jego związek z rozwojem ROP [81], jak i na gorszą swoistość w porównaniu do prokalcytoniny oraz interleukiny-6 (IL-6) [82]. Innym są stosunkowo młode badania dotyczące współczynniku pomiędzy neutrofilami i limfocytami (NLR) wykonanym tuż po porodzie. Wysoki współczynnik świadczy o stresie fizjologicznym zachodzącym w organizmie dziecka prenatalnie, co miałoby wpływać na prenatalny początek rozwoju ROP. Jednakże wiele badań nie potwierdziło korelacji rozwoju ROP ze współczynnikiem NLR [83, 84].

Tabela1.

Posumowanie

Poszerzanie wiedzy w zagadnieniach wpływu różnych czynników ryzyka na rozwój ROP jest nadal aktualnym tematem mającym na celu usprawnienie diagnostyki ROP jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów tego schorzenia. Do tej pory opublikowano wiele wyników badań dotyczących wpływu różnych czynników ryzyka na rozwój retinopatii wcześniaczej, wśród których najlepiej udokumentowanymi są niska masa urodzeniowa i przedwczesny wiek urodzeniowy dziecka. Należy podkreślić, że obok wyżej wymienionych, udokumentowanymi czynnikami mającymi bezpośredni wpływ na rozwój ROP są: poporodowy spadek czynnika IGF-1; zapalenie błon płodowych i łożyska; sepsa noworodkowa; oraz grupa czynników ryzyka z pośrednim wpływem na ROP tj: dysplazja oskrzelowo-płucna, martwicze zapalenie jelit, bezdechy i zespół zaburzeń oddychania (ZZO). Zgodnie z literaturą należy zauważyć, że prowadzone są dalsze badania analizujące wpływ pozostałych, wymienionych w artykule czynników ryzyka na rozwój ROP, których znaczenie na rozwój retinopatii do tej pory nie zostało udowodnione.

Piśmiennictwo

  1. Wood EH, Chang EY, Beck K, et al. 80 Years of vision: preventing blindness from retinopathy of prematurity. Journal of Perinatology 2021; 1-9. doi:10.1038/s41372-021-01015-8
  2. Gotz-Więckowska A, Bakunowicz-Łazarczyk A, Hautz W, et al. Polish Ophthalmological Society revised guidelines for the management of retinopathy of prematurity. Klinika Oczna / Acta Ophthalmologica Polonica. 2020;122(1):14-16. doi:10.5114/ko.2020.94207.
  3. Cavallaro G, Filippi L, Bagnoli P, et al. The pathophysiology of retinopathy of prematurity: an update of previous and recent knowledge. Acta Ophthalmol. 2014;92(1):2-20. doi:10.1111/aos.12049
  4. Wright KW, Strube YN. Pediatric Ophthalmology and Strabismus. New York, NY: Oxford University Press; 2012. Retinopathy of Prematurity; pp. 957–992.
  5. Hartnett ME, Lane RH. Effects of oxygen on the development and severity of retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2013;17(3):229-234. doi:10.1016/j.jaapos.2012.12.155
  6. Schaffer DB, Palmer EA, Plotsky DF, et al. Prognostic factors in the natural course of retinopathy of prematurity. The Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Ophthalmology. 1993;100(2):230-237. doi:10.1016/s0161-6420(93)31665-9
  7. Ali AA, Gomaa NAS, Awadein AR, Al-Hayouti HH, Hegazy AI. Retrospective cohort study shows that the risks for retinopathy of prematurity included birth age and weight, medical conditions and treatment. Acta Paediatr. 2017;106(12):1919-1927. doi:10.1111/apa.14019
  8. Borțea CI, Stoica F, Boia M, et al. Risk Factors Associated with Retinopathy of Prematurity in Very and Extremely Preterm Infants. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):420. doi:10.3390/medicina57050420
  9. Carranza-Mendizabal CS, Diaz-Manrique M, Ruiz Mamani PG, White M, Huancahuire-Vega S. Incidence and Risk Factors Associated with Retinopathy of Prematurity in Peru. Clin Ophthalmol. 2021;15:2141-2148. doi:10.2147/OPTH.S301439
  10. Sullivan JL. Iron, plasma antioxidants, and the ‘oxygen radical disease of prematurity’. Am J Dis Child. 1988;142(12):1341-1344. doi:10.1001/archpedi.1988.02150120095048
  11. Aydemir O, Sarikabadayi YU, Aydemir C, et al. Adjusted poor weight gain for birth weight and gestational age as a predictor of severe ROP in VLBW infants. Eye (Lond). 2011;25(6):725-729. doi:10.1038/eye.2011.29
  12. VanderVeen DK, Martin CR, Mehendale R, et al. Early nutrition and weight gain in preterm newborns and the risk of retinopathy of prematurity. PLoS One. 2013;8(5):e64325. doi:10.1371/journal.pone.0064325
  13. Engström E, Niklasson A, Wikland KA, Ewald U, Hellström A. The role of maternal factors, postnatal nutrition, weight gain, and gender in regulation of serum IGF-I among preterm infants. Pediatr Res. 2005;57(4):605-610. doi:10.1203/01.PDR.0000155950.67503.BC
  14. Jensen AK, Ying GS, Huang J, Quinn GE, Binenbaum G. POSTNATAL SERUM INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I AND RETINOPATHY OF PREMATURITY. Retina. 2017;37(5):867-872. doi:10.1097/IAE.0000000000001247
  15. Hellström A, Hård AL, Engström E, et al. Early weight gain predicts retinopathy in preterm infants: new, simple, efficient approach to screening. Pediatrics. 2009;123(4):e638-e645. doi:10.1542/peds.2008-2697
  16. Raffa LH, Alessa SK, Alamri AS, Malaikah RH. Prediction of retinopathy of prematurity using the screening algorithm WINROP in a Saudi cohort of preterm infants. Saudi Med J. 2020;41(6):622-627. doi:10.15537/smj.2020.6.25127
  17. Lim ZD, Oo KT, Tai ELM, Shatriah I. Efficacy of WINROP as a Screening Tool for Retinopathy of Prematurity in the East Coast of Malaysia. Clin Ophthalmol. 2020;14:1101-1106. doi:10.2147/OPTH.S247820
  18. Sanghi G, Narang A, Narula S, Dogra MR. WINROP algorithm for prediction of sight threatening retinopathy of prematurity: Initial experience in Indian preterm infants. Indian J Ophthalmol. 2018;66(1):110-113. doi:10.4103/ijo.IJO_486_17160.
  19. Jung JL, Wagner BD, McCourt EA, et al. Validation of WINROP for detecting retinopathy of prematurity in a North American cohort of preterm infants. J AAPOS. 2017;21(3):229-233. doi:10.1016/j.jaapos.2017.05.004
  20. Jagła M, Peterko A, Olesińska K, Szymońska I, Kwinta P. Prediction of severe retinopathy of prematurity using the WINROP algorithm in a cohort from Malopolska. A retrospective, single-center study. Dev Period Med. 2017;21(4):336-343. doi:10.34763/devperiodmed.20172104.336343
  21. Lin L, Binenbaum G. Postnatal weight gain and retinopathy of prematurity. Semin Perinatol. 2019;43(6):352-359. doi:10.1053/j.semperi.2019.05.008
  22. Yabas Kiziloglu O, Coskun Y, Akman I. Assessment of the G-ROP study criteria for predicting retinopathy of prematurity: results from a tertiary centre in Turkey. Int Ophthalmol. 2020;40(7):1647-1652. doi:10.1007/s10792-020-01332-5
  23. Shiraki A, Fukushima Y, Kawasaki R, et al. Retrospective Validation of the Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity (G-ROP) Criteria in a Japanese Cohort. Am J Ophthalmol. 2019;205:50-53. doi:10.1016/j.ajo.2019.03.027
  24. Zupancic JAF, Ying GS, de Alba Campomanes A, Tomlinson LA, Binenbaum G; G-ROP Study Group. Evaluation of the economic impact of modified screening criteria for retinopathy of prematurity from the Postnatal Growth and ROP (G-ROP) study. J Perinatol. 2020;40(7):1100-1108. doi:10.1038/s41372-020-0605-5
  25. Almeida AC, Sandina T, Azevedo R, et al. Retrospective comparison between growth and retinopathy of prematurity model versus WINROP model. Can J Ophthalmol. 2021;S0008-4182(21)00079-X. doi:10.1016/j.jcjo.2021.02.030
  26. Binenbaum G, Tomlinson LA, de Alba Campomanes AG, et al. Validation of the Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity Screening Criteria [published correction appears in JAMA Ophthalmol. 2020 Jan 1;138(1):105]. JAMA Ophthalmol. 2020;138(1):31-37. doi:10.1001/jamaophthalmol.2019.4517
  27. Gao L, Shao W, Li N, et al. The Risk of Retinopathy of Prematurity in the Infants following Assisted Reproductive Technology: A Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2019;2019:2095730. Published 2019 Jul 11. doi:10.1155/2019/2095730
  28. Alsammahi A, Basheikh A. Retinopathy of Prematurity and Assisted Reproductive Technology: Is There an Association?. Clin Ophthalmol. 2021;15:227-233. doi:10.2147/OPTH.S295248
  29. Sahay AS, Patil VV, Sundrani DP, et al. A longitudinal study of circulating angiogenic and antiangiogenic factors and AT1-AA levels in preeclampsia. Hypertens Res. 2014;37(8):753-758. doi:10.1038/hr.2014.71
  30. Gagliardi L, Rusconi F, Bellù R, Zanini R; Italian Neonatal Network. Association of maternal hypertension and chorioamnionitis with preterm outcomes. Pediatrics. 2014;134(1):e154-e161. doi:10.1542/peds.2013-3898
  31. Huang HC, Yang HI, Chou HC, et al. Preeclampsia and Retinopathy of Prematurity in Very-Low-Birth-Weight Infants: A Population-Based Study. PLoS One. 2015;10(11):e0143248. Published 2015 Nov 20. doi:10.1371/journal.pone.0143248
  32. Ge G, Zhang Y, Zhang M. Pregnancy-induced hypertension and retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2021;10.1111/aos.14827. doi:10.1111/aos.14827
  33. Rivera JC, Holm M, Austeng D, et al. Retinopathy of prematurity: inflammation, choroidal degeneration, and novel promising therapeutic strategies. J Neuroinflammation. 2017;14(1):165. Published 2017 Aug 22. doi:10.1186/s12974-017-0943-1
  34. Männistö T, Mendola P, Reddy U, Laughon SK. Neonatal outcomes and birth weight in pregnancies complicated by maternal thyroid disease. Am J Epidemiol. 2013;178(5):731-740. doi:10.1093/aje/kwt031
  35. Korkmaz G, Özçetin M, Çağ Y, Yükselmiş U, Öngel V, Işık O. Thyroid function in healthy and unhealthy preterm newborns. Afr Health Sci. 2018;18(2):378-383. doi:10.4314/ahs.v18i2.23
  36. Opara CN, Akintorin M, Byrd A, Cirignani N, Akintorin S, Soyemi K. Maternal diabetes mellitus as an independent risk factor for clinically significant retinopathy of prematurity severity in neonates less than 1500g. PLoS One. 2020;15(8):e0236639. Published 2020 Aug 3. doi:10.1371/journal.pone.0236639
  37. Razak A, Faden M. Association of maternal diabetes mellitus with preterm infant outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2021;106(3):271-277. doi:10.1136/archdischild-2020-320054
  38. Zhang Y, Ma A, Wang L, Zhao B. Nornicotine and Nicotine Induced Neovascularization via Increased VEGF/PEDF Ratio [published correction appears in Ophthalmic Res. 2016;55(3):163. Aihua, Ma [Added]]. Ophthalmic Res. 2015;55(1):1-9. doi:10.1159/000440847
  39. Spiegler J, Jensen R, Segerer H, et al. Influence of smoking and alcohol during pregnancy on outcome of VLBW infants. Z Geburtshilfe Neonatol. 2013;217(6):215-219. doi:10.1055/s-0033-1361145
  40. Hudalla H, Bruckner T, Pöschl J, Strowitzki T, Kuon RJ. Maternal smoking as an independent risk factor for the development of severe retinopathy of prematurity in very preterm infants. Eye (Lond). 2021;35(3):799-804. doi:10.1038/s41433-020-0963-4
  41. Hirabayashi H, Honda S, Morioka I, et al. Inhibitory effects of maternal smoking on the development of severe retinopathy of prematurity. Eye (Lond). 2010;24(6):1024-1027. doi:10.1038/eye.2009.263
  42. Dammann O, Rivera JC, Chemtob S. The prenatal phase of retinopathy of prematurity. Acta Paediatr. 2021;110(9):2521-2528. doi:10.1111/apa.15945
  43. Villamor-Martinez E, Cavallaro G, Raffaeli G, et al. Chorioamnionitis as a risk factor for retinopathy of prematurity: An updated systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2018; 13(10): e0205838. Doi: 10.1371/journal. pone.0205838
  44. Ahn YJ, Hong KE, Yum HR, et al. Characteristic clinical features associated with aggressive posterior retinopathy of prematurity. Eye (Lond). 2017;31(6):924-930. doi:10.1038/eye.2017.18
  45. Ozdemır R, Sarı FN, Tunay ZO, et al. The association between respiratory tract Ureaplasma urealyticum colonization and severe retinopathy of prematurity in preterm infants ≤1250  Eye (Lond). 2012;26(7):992-996. doi:10.1038/eye.2012.77
  46. Lynch AM,  Wagner BD, Hodges JK, et al. The relationship of the subtypes of preterm birth with retinopathy of prematurity. Am J Obstet Gynecol 2017 Sep; 217(3):354.e1-354.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2017.05.029.
  47. Li WL, He L, Liu XH, Wang YM, Liu JQ. Analysis of risk factors for retinopathy of prematurity. Int J Ophthalmol. 2011;4(6):631-633. doi:10.3980/j.issn.2222-3959.2011.06.11
  48. Martinez-Cruz CF, Salgado-Valladares M, Poblano A, Trinidad-Perez MC. Risk factors associated with retinopathy of prematurity and visual alterations in infants with extremely low birth weight. Rev Invest Clin. 2012;64(2):136–43.
  49. Petriçli İS, Kara C, Demirel N, Ulubaş Işık D, Baş AY. Retinopathy of prematurity in extremely premature infants: multiple births versus single births. Turk J Med Sci. 2018;48(1):131-135. Published 2018 Feb 23. doi:10.3906/sag-1706-52
  50. Ke X-y, Ju R-h, Zhang J-q, et al. Risk factors for severe retinopathy of prematurity in premature infants: a single-center study. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2011;31(12):1963–7.
  51. Woo SJ, Park KH, Lee SY, et al. The relationship between cord blood cytokine levels and perinatal factors and retinopathy of prematurity: a gestational age-matched case-control study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(5):3434-3439. doi:10.1167/iovs.13-11837
  52. Marinov VG, Koleva-Georgieva DN, Sivkova NP, Krasteva MB. The 5-minute Apgar Score as a Prognostic Factor for Development and Progression of Retinopathy of Prematurity. Folia Med (Plovdiv). 2017;59(1):78-83. doi:10.1515/folmed-2017-0011
  53. Port AD, Chan RV, Ostmo S, Choi D, Chiang MF. Risk factors for retinopathy of prematurity: insights from outlier infants. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252(10):1669-1677. doi:10.1007/s00417-014-2716-1
  54. Ludwig CA, Chen TA, Hernandez-Boussard T, Moshfeghi AA, Moshfeghi DM. The Epidemiology of Retinopathy of Prematurity in the United States. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2017;48(7):553-562. doi:10.3928/23258160-20170630-06178.
  55. Reddy MA, Patel HI, Karim SM, et al. Reduced utility of serum IGF-1 levels in predicting retinopathy of prematurity reflects maternal ethnicity. Br J Ophthalmol. 2016;100(4):501-504. doi:10.1136/bjophthalmol-2015-307234
  56. Aralikatti AK, Mitra A, Denniston AK, Haque MS, Ewer AK, Butler L. Is ethnicity a risk factor for severe retinopathy of prematurity?. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010;95(3):F174-F176. doi:10.1136/adc.2009.160366
  57. Lee J, Dammann O. Perinatal infection, inflammation, and retinopathy of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17(1):26-29. doi:10.1016/j.siny.2011.08.007
  58. Wu T, Zhang L, Tong Y, et al. Retinopathy of prematurity among very low-birth-weight infants in China: incidence and perinatal risk factors. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59:757– doi: 10.1167/iovs.17-23158
  59. Cailes B, Kortsalioudaki C, Buttery J, et al. Epidemiology of UK neonatal infections: the neonIN infection surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018;103(6):F547-F553. doi:10.1136/archdischild-2017-313203
  60. Wang X, Tang K, Chen L, Cheng S, Xu H. Association between sepsis and retinopathy of prematurity: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(5):e025440. doi:10.1136/bmjopen-2018-025440
  61. Lundgren P, Lundberg L, Hellgren G, et al. Aggressive Posterior Retinopathy of Prematurity Is Associated with Multiple Infectious Episodes and Thrombocytopenia. Neonatology. 2017;111(1):79-85. doi:10.1159/000448161
  62. Araz-Ersan B, Kir N, Akarcay K, et al. Epidemiological analysis of retinopathy of prematurity in a referral centre in Turkey. Br J Ophthalmol. 2013;97(1):15-17. doi:10.1136/bjophthalmol-2011-301411
  63. Chattopadhyay MP, Pradhan A, Singh R, Datta S. Incidence and risk factors for retinopathy of prematurity in neonates. Indian Pediatr. 2015;52(2):157-158. doi:10.1007/s13312-015-0594-1
  64. Ying GS, Quinn GE, Wade KC, et al. Predictors for the development of referral-warranted retinopathy of prematurity in the telemedicine approaches to evaluating acute-phase retinopathy of prematurity (e-ROP) study. JAMA Ophthalmol. 2015;133(3):304–11.
  65. Park SH, Yum HR, Kim S, Lee YC. Retinopathy of prematurity in Korean infants with birthweight greater than 1500 g. Br J Ophthalmol. 2016;100(6):834-838. doi:10.1136/bjophthalmol-2015-306960
  66. Podraza W, Michalczuk B, Jezierska K, et al. Correlation of Retinopathy of Prematurity with Bronchopulmonary Dysplasia. Open Med (Wars). 2018 Mar 21;13:67-73. doi: 10.1515/med-2018-0012.
  67. Hong HK, Lee HJ, Ko JH, et al. Neonatal systemic inflammation in rats alters retinal vessel development and simulates pathologic features of retinopathy of prematurity. J Neuroinflammation. 2014;11:87. doi:10.1186/1742-2094-11-87
  68. Fundora JB, Binenbaum G, Tomlinson L, et al. Association of Surgical Necrotizing Enterocolitis and its Timing with Retinopathy of Prematurity. Am J Perinatol. 2021;10.1055/s-0041-1733785. doi:10.1055/s-0041-1733785
  69. Ali AA, Gomaa NAS, Awadein AR, Al-Hayouti HH, Hegazy AI. Retrospective cohort study shows that the risks for retinopathy of prematurity included birth age and weight, medical conditions and treatment. Acta Paediatr. 2017;106(12):1919-1927. doi:10.1111/apa.14019
  70. Rao KA, Purkayastha J, Hazarika M, Chaitra R, Adith KM. Analysis of prenatal and postnatal risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care hospital in South India. Indian J Ophthalmol. 2013;61(11):640-644. doi:10.4103/0301-4738.119347
  71. Huang HM, Lin SA, Chang YC, Kuo HK. Correlation between periventricular leukomalacia and retinopathy of prematurity. Eur J Ophthalmol. 2012 Nov-Dec;22(6):980-4. doi: 10.5301/ejo.5000129.
  72. Caprara C, Grimm C. From oxygen to erythropoietin: relevance of hypoxia for retinal development, health and disease. Prog Retin Eye Res. 2012;31(1):89-119. doi:10.1016/j.preteyeres.2011.11.003
  73. Lundgren P, Hellgren G, Pivodic A, et al. Erythropoietin serum levels, versus anaemia as risk factors for severe retinopathy of prematurity. Pediatr Res. 2019; Aug; 86(2):276-282. doi: 10.1038/s41390-018-0186-6.
  74. Yau GS, Lee JW, Tam VT, et al. Incidence and Risk Factors of Retinopathy of Prematurity From 2 Neonatal Intensive Care Units in a Hong Kong Chinese Population. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2016;5(3):185-191. doi:10.1097/APO.0000000000000167
  75. Zhu Z, Hua X, Yu Y, et al. Effect of red blood cell transfusion on the development of retinopathy of prematurity: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2020; 15(6): e0234266. Doi: 10.1371/journal. pone.0234266
  76. Chatterjee M, Huang Z, Zhang W, et al. Distinct platelet packaging, release, and surface expression of proangiogenic and antiangiogenic factors on different platelet stimuli. Blood. 2011;117(14):3907-3911. doi:10.1182/blood-2010-12-327007
  77. Italiano JE Jr, Richardson JL, Patel-Hett S, et al. Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: pro- and antiangiogenic proteins are organized into separate platelet alpha granules and differentially released. Blood. 2008;111(3):1227-1233. doi:10.1182/blood-2007-09-113837
  78. Parrozzani R, Nacci EB, Bini S, et al. Severe retinopathy of prematurity is associated with early post-natal low platelet count. Sci Rep. 2021;11(1):891. doi:10.1038/s41598-020-79535-0
  79. Jensen AK, Ying GS, Huang J, Quinn GE, Binenbaum G. Longitudinal study of the association between thrombocytopenia and retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2018;22(2):119-123. doi:10.1016/j.jaapos.2017.11.009
  80. Lundgren P, Lundberg L, Hellgren G, et al. Aggressive Posterior Retinopathy of Prematurity Is Associated with Multiple Infectious Episodes and Thrombocytopenia. Neonatology. 2017;111(1):79-85. doi:10.1159/000448161
  81. Ikeda H, Kuriyama S. Risk Factors for Retinopathy of Prematurity Requiring Photocoagulation. Jpn J Ophthalmol 2004;48:68–71 DOI 10.1007/s10384-003-0015-1
  82. Kurul Ş, Simons SHP, Ramakers CRB, et al. Association of inflammatory biomarkers with subsequent clinical course in suspected late onset sepsis in preterm neonates. Crit Care. 2021;25(1):12. doi:10.1186/s13054-020-03423-2
  83. Kurtul BE, Kabatas EU, Zenciroglu A, et al. Serum neutrophil-to-lymphocyte ratio in retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2015;19(4):327-331. doi:10.1016/j.jaapos.2015.04.008
  84. Ozturk T, Durmaz Engin C, Kaya M, Yaman A. Complete blood count parameters to predict retinopathy of prematurity: when to evaluate and what do they tell us?. Int Ophthalmol. 2021;41(6):2009-2018. doi:10.1007/s10792-021-01756-7