Skip to content

OKULISTA DZIECIĘCY Rehabilitacja wzroku u dzieci

RETINOPATIA WCZEŚNIACZA LECZENIE 

Anna Modrzejewska1, Tomasz Kubacki2, Monika Modrzejewska2

1 I Klinika i Katedra Okulistyki PUM

2 II Klinika i Katedra Okulistyki PUM

Wiele doniesień wskazuje , że u dzieci poddanych leczeniu laserowemu z powodu retinopatii wcześniaczej występuje wysokie ryzyko występowania krótkowzroczności, astygmatyzmu i anizometropii, co może prowadzić do niedowidzenia a nawet znacznego upośledzenia widzenia.

Wyniki licznych badań podkreślają potrzebę regularnego badania refrakcji u dzieci, szczególnie tych u których zastosowano różne formy leczenia ROP. Połączenie fotokoagulacji laserowej z doszklistkowym wstrzyknięciem Ranibizumabu wydaje się być bezpieczną i skuteczną terapią u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego stadium retinopatii wcześniaczej.

Retinopatia wcześniaków (ROP – retinopathy of prematurity) jest najczęstszą przyczyną ślepoty i znacznego upośledzenia widzenia u dzieci z ostrością wzroku niższą niż 1,3 w skali logMAR tj. (3/60 wg tablic Snellena) według World Health Organization (WHO) . Jest to naczyniowo-proliferacyjna choroba siatkówki występująca u dzieci przedwcześnie urodzonych .  Zgodnie z danymi WHO  poród przedwczesny definiowany jest jako poród, który odbył się pomiędzy 22-37 tygodniu ciąży (Hbd). W latach 2003-2012 w Polsce ROP rozpoznano u 19,3% dzieci poddanych badaniom profilaktycznym. Według danych z piśmiennictwa ROP występuje u 43% dzieci urodzonych przed 29 Hbd oraz u 23% urodzonych pomiędzy 29 a 31 Hbd . Najistotniejszym czynnikiem odpowiedzialnym za  w wystąpienie ROP jest wiek urodzeniowy dziecka. Niski przyrost masy ciała, a także niskie stężenie IGF-1 w surowicy w pierwszych tygodniach życia wiążą się z wysokim prawdopodobieństwem wystąpienia ROP. Innymi czynnikami ryzyka rozwoju ROP są : urodzeniowa masa ciała, wiek ciążowy, tlenoterapia trwająca powyżej 7 dni, martwicze zapalenie jelit, liczne transfuzje krwi u dziecka oraz stan przedrzucawkowy u matki.

Laser -diodowy złoty standard w leczeniu ROP

Na chwilę obecną złotym standardem leczenia ROP jest laseroterapia laserem diodowym, choć dopuszczalne jest również zamienne stosowanie krioterapii. Aktualnie złotym standardem leczenia jest laseroterapia. Laser diodowy hamuje produkcje VEGF przez niszczenie obwodowej, niedokrwionej siatkówki, która produkuje czynniki wzrostu, zmniejszenie zapotrzebowania na tlen, zahamowanie wytwarzania czynników stymulujacych neowaskularyzację -, HIF-1, VEGF, bFGF, IGF-1, i angiopoetyny 2 ale nie wpływa na VEGF, który już został wydzielony do ciała szklistego.

ZALETY: Ugruntowana skuteczność  % przyłożeń siatkówki 92,3%  dobry wynik anatomiczny. W porównaniu do krioterapii daje mniejszą lokalną reakcję zapalną, mniejszy ból, mniejszy stres u dziecka

WADY: obwodowe ubytki w polu widzenia oraz RZADKO wysoka krótkowzroczność – jeśli retinopatia obejmuje obszar tylnej siatkówki – strefa I , torbielowaty obrzęk plamki, drogi sprzęt.

POWIKLANIA PO LASEROTERAPII: Zaćma 1,9% w badaniu ETROP wysoka moc lasera długi czas zabiegu, Jaskra, Erozja rogówki i obrzęk rogówki  2,3%, Niedokrwienie  przedniego odcinka gałki ocznej 2,3% i inne:

  • Zmętnienie rogówki
  • Faldy siatkówki ok. 10%
  • Ciężka trakcja siatkówki w okolicy plamki10% przypadków
  • Odwarstwienie siatkówki
  • Krwotok do ciala szklistego 7,9%
  • Przeciągniecie skroniowe plamki zółtej  12%
  • Brak efektu leczenia i progresja ROP do stadium 4 lub 5
  • Zwężenie arkad naczyniowych 53%
  • Wzrost IOP do 24 godzin po zabiegu

WADY REFRAKCJI PO LASEROTERAPII:

Krótkowzroczność  24,7%-80,4% – rozpoznanie zwiększa się w późniejszym okresie życia ZG Z ETROP. Interesujące – wysokość wady wzrasta proporcjonalnie do liczby godzin zegarowych zajętych przez ROP, liczby ognisk laserowych i dłuższego czasu regresji ROP. Astygmatyzm 31%  > 2 Dcyl , zez 28-30.5% dzieci ,  niedowidzenie 27,7%, soczewka – ma większą grubość u tych pacjentów , większe spłycenie komory przedniej, większa krzywizna rogówki, zawężenie pola widzenia.

Ryc. Laser-diodowy stosowany w panfotokoagulacji laserowej.

Ryc. ROP 3 i choroba plus przed leczeniem laserem-diodowym. Materiał własny.

Ryc. ROP 3 i choroba plus: Siatkówka po zastosowaniu laseroterapii- w trakcie gojenia. Materiał własny.

Chirurgia witreoretinalna

Już w 1996r zastosowano chirurgię witreoretinaną w ciężkich stadiach retinopatii wcześniaczej. Jednak pomimo przyłożenia siatkówki po zabiegu witrektomii osiąga się słabą czynność funkcjonalną siatkówki. W badaniu ETROP wyniki operacji witrektomii wskazują na przyłożenie plamki żółtej w 34%, w 67% przypadków ma to miejsce po opasaniu twardówki i w 18% może wystąpić samoistnie. Funkcjonalna ostrość wzroku (> 20/200) utrzymywała się w stadium ROP 4a w grupie 8,6% oczu. Operacja witreoretinalna na etapie ROP 5 wiązała się z pewnymi sukcesami strukturalnymi, ale słabymi wynikami funkcjonalnymi (ostrość wzroku na poziomie poczucie lub brak poczucia światła). Podobne spostrzeżenia mają autorzy Singh. i wsp. po wykonaniu witrektomii z zaoszczędzeniem soczewki. Według nich, jedynie w stadium ROP 4a i ROP 4b można otrzymać użyteczną i satysfakcjonującą ostrość wzorku. Jednak niestety aż  1/5 dzieci miała ostrość wzroku na poziomie poczucie lub brak poczucia światla.

Według danych z piśmiennictwa u 10% dzieci po witrektomii z zaoszczędzeniem soczewki z powodu ciężkiego ROP występuje jaskra. Odsetek rozpoznań wynosi odpowiednio: 6,9% w stadium 4a; 12,0% w stadium  ROP 4b, i  33,3% w stadium  ROP5. Ryzyko jaskry wzrasta zwłaszcza wtedy gdy dodatkowym zabiegiem jest usuniecie soczewki własnej, a według doniesień aż 21% oczu wymagało usunięcia soczewki w średnim wieku 1.23±2.19 lat po witrektomii.  Opisany jest również przypadek ostrego zamknięcia kąta przesączania po rozszerzeniu źrenic Tropikamidem 1% w badaniu kontrolnym siatkówki u 5-letniego dziecka, po opasaniu twardówki z powodu ROP.

Krótkowzroczność jest opisywana jako wada częściej występująca po wykonaniu witrektomii niż po laseroterapii. Po zastosowaniu opasania twardówki średnia wartość refrakcji wynosiła -11 D (od -5 do -25 D) z anisometropią rzędu -9.5 D.

 Zgodnie z doniesieniami autorów Wu i wsp. 77% oczu po witrektomii 23G w stadium 4 ROP osiągnęło przyłożenie siatkówki. Pooperacyjne powikłania wiązały się z przeciągnięciem tarczy nerwu II -19%, zaćmą -15%, jaskrą -8%, przetrwałym wylewem do ciała szklistego -4% i tylnymi zrostami -4%.  Podsumowując – wiele obserwowanych jest powikłań po wykonaniu chirurgii witreoretinalnej bez uzyskania dobrej funkcjonalnej ostrości wzroku.

Ryc. Powikłania w przebiegu ROP. Materiał własny.

Ryc. Powikłania po ROP częściowe odwarstwienie siatkówki. Materiał własny.

Ryc. Wtórny ROP. Po leczeniu łączonym Ranibizumab i Laser diodowy. Materiał własny

Lucentis

Retinopatia wcześniaków (ang. retinopathy of prematurity, ROP) jest wazoproliferacyjną chorobą siatkówki, w której dochodzi do rozwoju nieprawidłowych naczyń. Występuje wyłącznie u wcześniaków i pozostaje główną przyczyną ślepoty u dzieci (3-10% na całym świecie). U przedwcześnie urodzonych dzieci wzrost prawidłowych naczyń krwionośnych w niedojrzałej siatkówce jest zaburzony przez czynniki środowiskowe, takie jak zespół zaburzeń oddychania i niedojrzałość płuc, co naraża siatkówkę na względną hiperoksję z następczym niedotlenieniem. Doprowadza to do wzrostu ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), potencjalnie powodując rozwój nieprawidłowych naczyń siatkówki, które mogą ostatecznie doprowadzić do odwarstwienia siatkówki i długotrwałego upośledzenia widzenia. Aktualnie złotym standardem leczenia ROP jest laserowa fotokoagulacja nieunaczynionej siatkówki, oparta na zaleceniach z badania ETROP (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity) z 2004 r.

Podejście to zostało niejako zrewolucjonizowane dzięki badaniu BEAT-ROP z 2011r. (Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat – Retinopathy of Prematurity), które było pierwszym randomizowanym badaniem klinicznym, oceniającym skuteczność doszklistkowej monoterapii bewacizumabem alternatywnym lekiem anty VEGF, o krótszym okresie półtrwania i potencjalnie mniejszej toksyczności ogólnoustrojowej. Czas półtrwania po doszklistkowym podaniu bevacizumabu oraz ranibizumabu wynosi odpowiednio: 9,82 oraz 7,19 dnia.

W dniu 04 sierpnia 2019 roku przeciwciało monoklonalne anty-VEGF ranibizumab (preparat Lucentis, Novartis) uzyskał zgodę w leczeniu retinopatii wcześniaków przez europejską komisję European Medicines Agency, i tym samym został pierwszym i jedynym zarejestrowanym preparatem anty-VEGF w farmakologicznej terapii tego schorzenia.  Potwierdzeniem możliwości użycia tego leku w terapii ROP opiera się na wcześniej wspomnianym badaniu RAINBOW, wykazującym, że ranibizumab jest skutecznym i bezpiecznym lekiem dla niemowląt z ROP. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego ranibizumab (Lucentis) w dawce 0,2 mg/0,02 ml jest wskazany do stosowania w przypadku wcześniaków o masie urodzeniowej <1500 gramów przy agresywnej tylnej postaci ROP (ang. aggressive posterior ROP, AP-ROP) w strefie I; gwałtowna progresja zmian typu plus (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), progresja choroby pomimo laseroterapii, występowanie rubeosis iridis lub wąskiej źrenicy oraz nieprzeziernych ośrodków optycznych, które uniemożliwiają wgląd na dno oka i zastosowanie laseroterapii. 

ZALETY STOSOWANIA LUCENTISU

Bezpośrednio (w przeciwieństwie do laseroterapii) hamuje VEGF czasowo zatrzymując proces neowaskularyzacji poprzez inaktywowanie VEGF zarówno w obwodowej siatkówce jak i w ciele szklistym. Zmniejsza ryzyko wystąpienia ubytków pola widzenia. Minimalizuje częstości wystąpienia krótkowzroczności (zwłaszcza wysokiej)

WADY

Brak, jak dotąd, wystarczających opublikowanych danych odnośnie idealnych wskazań, optymalnej dawki, długoterminowej skuteczności oraz bezpieczeństwa.

Jeśli po terapii anty-VEGF pojawiają się wznowy, to mają one tendencję do występowania później niż po leczeniu laserowym (pacjenci wymagają ścisłego monitorowania przez dłuższy czas) anty-VEGF dostaje się do krążenia ogólnego, badania pokazują, że supresja systemowa tych leków może występować przez okres kilku tygodni; jednak w przypadku ranibizumabu okres półtrwania wynosi zaledwie 2-4 dni, dlatego lek ten wykazuje duże bezpieczeństwo ogólnoustrojowe, a układowe działania niepożądane po leczenie ranibizumabem były porównywalne z działaniami niepożądanymi u osób stosujących placebo.

Wnioski: Konieczne są dalsze randomizowane, kontrolowane badania w celu wypracowania standardów postępowania  i proponowanej dawki leku w przypadku ciężkich postaci retinopatii u skrajnie niedojrzałych wcześniaków.

Szybka i ukierunkowana interwencja w chwili stwierdzenia odchyleń w badaniu okulistycznym, może zapobiec rozwojowi choroby, doprowadzić do jej regresji i zabezpieczenia  prawidłowego rozwoju narządu wzroku w procesie dalszego rozwoju dziecka.

Ryc. Powikłania po ciężkim AP-ROP i stan po leczeniu Laser i injekcja doszklistkowa (Ranibizumab). Materiał własny.

  1. Blencowe H, Lawn JE, Vazquez T, et al. Preterm-associated visual impairment and estimates of retinopathy of prematurity at regional and global levels for 2010. Pediatr Res 2013;74(Suppl 1):35–49
  2. Darlow BA. Retinopathy of prematurity: new developments bring concern and hope. J Paediatr Child Health 2015;51:765–70.
  3. Malcolm W. Beyond the NICU: comprehensive care of the high-risk infant. Mcgraw hill professional, 2014
  4. Hartnett, M. E. (2015). Pathophysiology and Mechanisms of Severe Retinopathy of Prematurity. Ophthalmology, 122(1), 200–210.
  5. Stahl, Andreas, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. The Lancet, 2019, 394.10208: 1551-1559.
  6. Krohne, Tim U., et al. “Intraocular pharmacokinetics of ranibizumab following a single intravitreal injection in humans.” American journal of ophthalmology, 2012,(4): 682-686.
  7. Papadopoulos, Nicholas, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 2012, 15(2): 171-185.
  8. Kang, H. G., Choi, E. Y., Byeon, S. H., Kim, S. S., Koh, H. J., Lee, S. C., & Kim, M. (2018).Intravitreal ranibizumab versus laser photocoagulation for retinopathy of prematurity: efficacy, anatomical outcomes and safety. British Journal of Ophthalmology, bjophthalmol–2018–312272.
  9. Gotz-Wieckowska, Anna, et al. Ranibizumab after laser photocoagulation failure in retinopathy of prematurity (ROP) treatment. Scientific reports, 2017, 7.1: 11894.
  10. Yoon, Je Moon, et al. Outcomes after laser versus combined laser and bevacizumab treatment for type 1 retinopathy of prematurity in zone I. Retina, 2017, 37.1: 88-96.
  11. Huang, Qiujing, et al. Ranibizumab injection as primary treatment in patients with retinopathy of prematurity: anatomic outcomes and influencing factors. Ophthalmology, 2017, 124.8: 1156-1164.
  12. Zhang, Guoming, et al. Comparison of intravitreal injection of ranibizumab versus laser therapy for zone II treatment-requiring retinopathy of prematurity. Retina (Philadelphia, Pa.), 2017, 37.4: 710.
  13. Isaac M, Mireskandari K, Tehrani N. Treatment of type 1 retinopathy of prematurity with bevacizumab versus laser. J AAPOS. 2015;19:140–144.
  14. Martinez-Castellanos MA, Schwartz S, Hernandez-Rojas ML, et al. Long-term effect of antiangiogenic therapy for retinopathy of prematurity up to 5 years of follow-up. Retina. 2013;33:329–338.[1] Kang, H. G., Choi, E. Y.,
  15. Byeon, S. H., Kim, S. S., Koh, H. J., Lee, S. C., & Kim, M. (2018). Intravitreal ranibizumab versus laser photocoagulation for retinopathy of prematurity: efficacy, anatomical outcomes and safety. British Journal of Ophthalmology, bjophthalmol–2018–312272.
  16. Yoon, J. M., Shin, D. H., Kim, S. J., Ham, D. I., Kang, S. W., Chang, Y. S., & Park, W. S. (2017). Outcomes after laser versus combined laser and bevacizumab treatment for type 1 retinopathy of prematurity in zone I. Retina, 37(1), 88-96.
  17. Kang HG, Choi EY, Byeon SH, et al. Anti-vascular Endothelial Growth Factor Treatment of Retinopathy of Prematurity: Efficacy, Safety, and Anatomical Outcomes. Korean J Ophthalmol. 2018;32(6):451–458. doi:10.3341/kjo.2018.0011.